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本文系细胞公众号原创文章，转载需授权
在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）的研究人员发现了一种生物途径，当包括SARS-CoV-2在内的β冠状病毒在体内传播时，它们似乎可以利用这种生物途径劫持和离开细胞。更好地了解这一重要途径可能会在阻止这种导致COVID-19疾病的SARS-CoV-2冠状病毒的传播方面提供了重要的新见解。相关研究结果于2020年10月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway”。
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.039。
在细胞研究中，这些作者首次发现，β冠状病毒可以通过溶酶体---一种称为细胞“垃圾粉碎机（trash compactor）”的细胞器---离开受感染的细胞。通常情况下，溶酶体会在病毒和其他病原体离开细胞之前将它们摧毁。然而，这些作者发现，β冠状病毒会使得溶酶体的抗病机制失活，从而允许它在体内自由传播。
靶向这种溶酶体途径有可能导致人们开发新的、更有效的抗病毒疗法来对抗COVID-19。在这项研究的结果发表时，正值全球新的COVID-19病例激增，相关的美国死亡人数接近22.5万人。
一段时间以来，科学家们已经知道了病毒会进入并感染细胞，然后利用细胞的蛋白制造机器（即核糖体）进行多次自我复制，然后逃离受感染的细胞。然而，人们对病毒究竟是如何离开细胞的了解有限。
长期以来，传统的观点认为，大多数病毒---包括流感病毒、丙型肝炎病毒（HCV）和西尼罗河病毒--都是通过所谓的生物合成分泌途径离开受感染细胞的。这是细胞用来将激素、生长因子和其他物质运输到周围环境的一条核心途径。科学家们一直以为β冠状病毒也使用这个途径。
但是，在一项关键性的实验中，美国国家卫生研究院国家心肺血液研究所（NHLBI）宿主-病原体动力学实验室主任NihalAltan-Bonnet博士和她的博士后研究员Sourish Ghosh博士，发现了一些不同的东西。她和她的团队将β冠状病毒（特别是小鼠肝炎病毒）感染的细胞暴露在某些已知阻断生物合成途径的化学抑制剂中。Altan-Bonnet说，“令我们震惊的是，这些β冠状病毒竟然从细胞中逃出来了。这是第一个线索表明β冠状病毒也许使用另一条途径。”
为了寻找这种途径，这些作者设计了额外的实验，使用了涉及人类细胞的显微成像和病毒特异性标志物。他们发现β冠状病毒以某种方式靶向高度酸性的溶酶体，并在那里聚集。
这一发现给Altan-Bonnet团队提出了另一个问题：如果β冠状病毒积聚在溶酶体中而溶酶体又是酸性的，那么为什么它们在离开受感染细胞前没有被破坏?
在一系列先进的实验中，这些作者证实在β冠状病毒感染的细胞中，溶酶体会被去酸化，大大削弱了它们的破坏性酶的活性。因此，这些冠状病毒仍然完好无损，并在离开受感染细胞时准备好感染其他细胞。
Altan-Bonnet说，“这些冠状病毒非常狡猾。它们利用这些溶酶体逃出受感染细胞，但它们也在破坏溶酶体，所以这种细胞器无法完成它的工作或功能。”
这些作者还发现，破坏正常的溶酶体功能似乎会损害受感染细胞的免疫机制。Altan-Bonnet说，“我们认为这个非常基本的细胞生物学发现可能有助于解释人们在临床上看到的一些关于COVID-19患者免疫系统异常的现象”。这包括细胞因子风暴，即COVID-19患者血液中过量的某些促炎蛋白会使得免疫系统不堪重负而导致较高的死亡率。
鉴于这一机制已经被确定，科学家们或许可以找到破坏这一途径的方法来阻止溶酶体将病毒输送到细胞外；或者重新酸化溶酶体，以恢复它们在受到冠状病毒感染的细胞中的正常功能，从而使得这些细胞能够对抗COVID-19。这些作者已经发现了一种实验性的酶抑制剂，它可以有效地阻止冠状病毒离开细胞。
她说，“这种溶酶体途径为靶向治疗提供了一种完全不同的思路。”她补充说，还需要开展进一步的研究来确定这种干预措施是否有效，以及现有的药物是否能帮助阻断这种途径。她指出，这些发现可能会对阻止未来可能出现的其他冠状病毒引起的大流行有很大帮助。
参考资料：
1.Sourish Ghosh et al. β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.039.
2.Scientists discover key pathway in lysosomes that coronaviruses use to exit cells
https://phys.org/news/2020-10-scientists-key-pathway-lysosomes-coronaviruses.html
